Фармакотерапия бета-адреноблокаторами

Антиангинальная и антиишемическая терапия хронической ИБС

Бета-адреноблокаторы (БАБ) по праву считаются краеугольным камнем лечения ИБС. В отсутствие абсолютных противопоказаний селективные β1-адреноблокаторы в обязательном порядке следует назначать всем пациентам с ОИМ в анамнезе ввиду их способности повышать выживаемость таких пациентов и снижать частоту развития повторных ОИМ.

Кардиоселективные БАБ служат основным инструментом лечения стенокардии напряжения, и прибегать к антиангинальным препаратам других групп следует только после того, как потенциал БАБ максимально задействован .

Крайне важно добиваться целевых значений частоты сердечных сокращений (ЧСС, 55–60 ударов в минуту), без достижения которых антиангинальная терапия не может быть признана оптимальной. В том случае когда на фоне применения БАБ у пациента со стабильной стенокардией продолжают отмечаться приступы ангинозных болей, следует предпринять попытку снизить ЧСС до 50 ударов в минуту, если на этом фоне не развивается атриовентрикулярная (АВ)-блокада

При этом измерять ЧСС следует утром до приема очередной дозы препарата.

Сегодня нередко можно встретить больных, принимающих большие дозы нитратов в связи с выраженной ангинозной болью, но не получающих оптимальной терапии БАБ.

В большинстве случаев это связано со следующими факторами:

• неоправданными опасениями в отношении развития побочных эффектов, которые редко встречаются (в первую очередь различных блокад и бронхообструктивного синдрома);

• желанием назначить низкую дозу БАБ в рамках комбинированной антиангинальной терапии (реальная эффективность которой может значительно уступать терапии БАБ в полной дозе);

• трудностями при сопоставлении дозировок различных БАБ (сегодня врачи часто используют бисопролол в дозе 10 мг, но избегают применения метопролола в дозах выше 150 мг/сут, в связи с чем пациенты, получающие метопролол, часто имеют более высокую ЧСС);

• сложностями, связанными с титрованием БАБ (особенно это относится к липофильному карведилолу, обладающему труднопредсказуемой зависимостью между дозировкой и эффективностью);

В случае непереносимости БАБ их можно заменить на блокаторы кальциевых каналов (БКК). Следует особо отметить, что ни в одном из контролируемых исследований БКК не было показано их влияния на выживаемость пациентов со стенокардией.

У пациентов с бронхиальной астмой препаратом выбора можно считать верапамил пролонгированного высвобождения, обладающий пульсурежающим эффектом. При этом следует помнить, что по сравнению с БАБ его применение пожилыми пациентами сопряжено с более высоким риском развития АВ-блокады II–III степеней. При появлении значимого замедления АВ-проведения на фоне применения верапамила оправданно проведение холтеровского мониторирования ЭКГ, в т. ч. для исключения АВ-блокады II степени в ночные часы.

Дигидроперидиновые БКК обладают более слабым антиангинальным эффектом, нежели недигидроперидиновые, но могут с успехом применяться пациентами с нарушениями проводимости. Ряд больных эти препараты могут приводить к развитию субэндокардиальной ишемии .

В случае наличия противопоказаний к назначению БАБ, в первую очередь при наличии блокады АВ-проведения ΙΙ степени или бронхиальной астмы, в качестве пульсурежающего препарата может использоваться ингибитор If-каналов ивабрадин. Антиангинальный эффект ивабрадина реализуется только за счет урежения ЧСС, ввиду чего он “по силе” уступает БАБ, обладающим многогранным механизмом антиишемического и кардиопротективного действий. Следует отметить, что в крупном клиническом исследовании, включившем более 10 тыс. пациентов с ИБС и ХСН, ивабрадин не показал влияния на сердечно-сосудистую смертность и частоту госпитализаций, обусловленных ОИМ и ХСН .

Метрономная терапия

Метрономная химиотерапия представляет собой длительное и регулярное применение цитостатиков в низких дозировках. Препараты могут назначаться еженедельно, несколько раз в неделю и даже ежедневно. Такое лечение оказывает комплексное воздействие на опухоль:

  • Оказывает антиангиогенное действие, блокируя рост опухолевых сосудов.
  • В некоторой степени уничтожает или останавливает размножение злокачественных клеток.
  • Стимулирует противоопухолевый иммунитет.

Антиангиогенное действие метрономной химиотерапии основано на следующих эффектах:

  • Подавляют циркуляцию эндотелиальных стволовых клеток.
  • Подавляет деление эндотелиальных клеток.
  • Увеличивает уровень тромбоспондина — антиангиогенного фактора.

В метрономных режимах назначается винкрестин, капецитабин, циклофосфамид, метотрексат, фторурацил и многие другие препараты.

Запись на консультацию круглосуточно

+7 (495) 151-14-53+7 (861) 238-70-54+7 (812) 604-77-928 800 100 14 98

Противопоказания к применению блокаторов кальциевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов не следует применять у всех пациентов. э

В случае применения недигидропиридиновых производных противопоказаниями являются:

  • выраженная симптоматическая брадикардия;
  • синдром нарушения работы синоатриального узла;
  • атриовентрикулярная блокада;
  • синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта;
  • недостаточность кровообращения;
  • гипотония.

Пациенты, страдающие перечисленными ниже состояниями, не должны принимать производные дигидропиридина:

  • недостаточность кровообращения;
  • гипотония;
  • расширенный стеноз аортального клапана;
  • обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия;
  • нестабильная стенокардия;
  • состояние после инфаркта миокарда.

Как это происходит

На поверхности эндотелиальных клеток (клетки, которые выстилают кровеносный сосуд изнутри) образуются рецепторы к ФР. В норме в клетках взрослого организма их нет. Возникают они только при определенных условиях, в нашем случае под действием опухоли. Как только ФР свяжется с рецептором, запускается каскад биохимических реакций, и начинают синтезироваться особые ферменты — металлопротеазы. Они расщепляют внеклеточное вещество, которое окружает эндотелиальные клетки и образует в нем «дырки». Через них эндотелиальные клетки выходят за пределы сосуда и мигрируют к опухоли. При этом, металлопротеазы как бы расчищают для них дорогу, облегчая миграцию. Когда формирование сосуда закончится, в дело вступают факторы, угнетающие ангиогенез — ингибиторы ангиогенеза.

Весь процесс образования капилляра можно представить следующим образом:

  1. Разрушение стенки кровеносного сосуда под действием металлопротеаз, синтезируемых опухолью.
  2. Выход эндотелиальных клеток из сосудов и их миграция по направлению к опухоли.
  3. Пролиферация (размножение) эндотелиальных клеток по мере продвижения в строме.
  4. Образование новых капиллярных трубок.
  5. Образование анастамозов между трубками и формирование новой капиллярной сети.
  6. Угнетение процесса ангиогенеза под действием антиангиогенных факторов.

Комбинированная антиангинальная терапия

Наличие жалоб на ангинозные боли пациентов с ИБС, получающих терапию первой линии, диктует необходимость подключения дополнительных антиишемических лекарственных средств. Алгоритм их применения представлен на рис. 2.

До инициации комбинированной антиангинальной терапии следует удостовериться, что целевая ЧСС достигнута с применением БАБ. В случае непереносимости БАБ, не связанной с наличием блокад, следует предпринять попытку назначения верапамила или дилтиазема в режиме монотерапии.

Добавление к БАБ препарата ивабрадин оправданно, только если ЧСС на фоне максимальной дозы БАБ (20 мг биспопролола или 400 мг метопролола) превышает 70 ударов в минуту либо если титрование дозы БАБ невозможно (например, в связи с хронической обструктивной болезнью легких или клинически выраженным атеросклерозом сосудов нижних конечностей). Применение ивабрадина совместно с малыми дозами БАБ с целью урежения ЧСС у больных, которые хорошо переносят БАБ, ввиду отсутствия доказательной базы следует отнести к нерациональным назначениям.

В том случае если на фоне целевой ЧСС больного продолжают беспокоить ангинозные боли, в качестве “второго” препарата оптимально назначать БКК , в ряде случаев можно также использовать длительно действующие нитраты/донаторы NO или никорандил.

Жалобы на наличие ангинозной боли у пациентов с ИБС, получающих терапию двумя антиангинальными препаратами, служат прямым показанием к проведению коронарографии с последующим решением вопроса о тактике реваскуляризации. В настоящее время ежедневная комбинированная терапия тремя и более антиангинальными препаратами может считаться оправданной только для тех пациентов, у которых по какой-либо причине проведение реваскуляризации невозможно.

Классификация блокаторов кальциевых каналов

Ингибиторы кальциевых каналов можно разделить на две группы в зависимости от их химической структуры и целевого участка действия:

  • Производные дигидропиридина – к ним относятся нифедипин (например. Cordafen), амлодипин, фелодипин (например. плендил), лацидипин, лерканидипин, исрадипин, нитрендипин (например. Нитресан).
  • Недигидропиридиновые производные. К ним относятся Верапамил, дилтиазем.

Первая группа оказывает более сильное воздействие на кровеносные сосуды (расширяет их), а вторая группа отвечает за благотворное влияние на сердце, а точнее на клетки сердечной мышцы и коронарные артериолы, поставляющие кислород в сердце. 

В результате действия недигидропиридиновых производных частота сердечных сокращений замедляется, а его сократимость снижается. Расслабляя коронарные артерии, в сердце поступает больше кислорода, что улучшает его питание. 

Антиангиогенные препараты

Эффект антиангиогенных препаратов основан на блокировании действия факторов роста кровеносных сосудов. Тем самым процесс образования новых капилляров замедляется, опухоль не получает достаточного количества питательных веществ и соответственно не может наращивать свою массу. С этой целью используется большое количество препаратов.

  • Бевацизумаб — гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно связываются с биологически активной формой VEGF и блокируют его действие. Антиангиогенную терапию бевацизумабом применяют для лечения метастатических форм колоректального рака (вместе с химиотерапией), рака груди, немелкоклеточного рака легких, почечно-клеточного рака и глиобластомы.
  • Афлиберцепт. Он действует как ловушка для VEGF. При соединении, он образует более прочные связи, и мешает VEGF соединяться с внеклеточным рецептором. Благодаря этому, блокируется передача внутриклеточных сигналов, запускающих процессы образования новых сосудов. Доказал свою эффективность при метастатическом колоректальном раке.
  • Рамуцирумаб — блокирует рецепторы второго типа эндотелиального фактора роста и, соответственно, мешает его связыванию с VEGF. В результате становится невозможным синтез митогенактивируемых протеинкиназ, нейтрализуется размножение клеток эндотелия. Антиангиогенную терапию рамуцирумабом применяют при аденокарциномах желудка (совместно с паклитакселом или в монорежиме), немелкоклеточном раке легких и метастатическом колоректальном раке.
  • Акситиниб — блокирует тирозин-киназные рецепторы эндотелиального фактора роста VEGFR, PDGFR, KIT. Применяется в рамках терапии второй линии при лечении больных распространенным раком почки.
  • Вандетаниб. Подавляет активность рецептора VEGF, тем самым угнетая размножение, пролиферацию эндотелиоцитов, подавляет образование новых кровеносных сосудов, проницаемость опухолевых сосудов и уменьшает плотность сосудистой сетки. Применяется при распространенных формах медуллярного рака щитовидной железы.
  • Ниндетаниб. Блокирует ангиокиназу, рецепторы VEGF 1-3 типа, рецепторы к тромбоцитарному фактору роста и фактору роста фибробластов. Применяется при рецидивирующих формах немелкоклеточного рака легкого.
  • Пазопаниб. Блокирует рецепторы VEGF 1-3 типа, рецепторы к тромбоцитарному фактору роста и фактору роста фибробластов, рецепторы к фактору роста стволовых клеток. Антиангиогенная терапия пазопанибом используется при раке почки и лечении сарком мягких тканей.
  • Регорафениб. Оказывает комплексное противоопухолевое действие, влияя не только на факторы роста кровеносных сосудов, но и на процессы канцерогенеза, метастазирования и на опухолевое микроокружение. Применяется при колоректальном раке, ГИСО и раке печени.
  • Сорафениб — блокирует тирозин-киназные рецепторы эндотелиального фактора роста VEGFR 2,3, PDGFR, FGFR. В настоящее время применяется для лечения диссеминированного рака почки, который уже не чувствителен к стандартной терапии. Увеличивает время до прогрессирования заболевания и общую выживаемость пациентов. Также может применяться для лечения немелкоклеточного рака легких, меланомы, рака печени и предстательной железы, рака яичников и др.
  • Сунитиниб. Блокирует рецепторы тромбоцитарного фактора роста, факторов роста эндотелия и стволовых клеток и колониестимулирующего фактора. Антиангиогенная терапия сунитинибом используется при ГИСО (гастроинтестинальлных стромальных опухолях).

Новые неинвазивные диагностические опции

Одним из основных направлений развития современной кардиологии является поиск минимально инвазивных методов прямой или косвенной оценки стабильности атеросклеротических бляшек, что позволит более точно предсказывать риск развития острого коронарного синдрома (ОКС). Их практическое применение представляется особенно важным при ведении пациентов со средним риском, выбор оптимального лечения которых часто затруднен. Сегодня на Западе с этой целью наиболее широко используется такой интегральный показатель масштаба поражения коронарного русла, как кальциевый индекс, который рассчитывается при проведении мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) .

Другим подходом, который также может быть реализован при проведении МСКТ, служит оценка распределения плотности контраста в коронарном русле, что позволяет определять участки коронарных артерий с низким напряжением сдвига, где ожидаемо могут формироваться нестабильные атеромы .

Сегодня появляется все больше экспериментальных неинвазивных методик, призванных фокусно определять состояние атеросклеротических бляшек.

К ним относятся следующие методы диагностики:

• МР-визуализация с применением внутрисосудистых катушек и новых контрастов (например, ультрамалых частиц оксида железа, которые накапливаются макрофагами);

• совмещенные технологии МСКТ/МРТ (магнитно-резонансная томография), ПЭТ/КТ (позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография), КТ/сцинтиграфия;

• молекулярная лучевая диагностика (например, сцинтиграфия с 99Tc-аннексином 5, 99Tc-IL-2, с меченными тромбоцитами и липопротеидами низкой плотности).

Среди перспективных биохимических маркеров нестабильности атеросклеротических бляшек можно обозначить липопротеин-ассоциированную фосфолипазу А2, матриксную металлопротеиназу 9, растворимый лиганд CD40, неоптерин, а также широко доступный для практического определения высокочувствительный С-реактивный белок .

Метаболическая и антиоксидантная терапия

“Антиоксидантная терапия” гармонично вписывается в традиционные схемы лечения ИБС благодаря использованию таких препаратов, как статины, иАПФ, карведилол, обладающих выраженным антиоксидантным действием. При этом благоприятные антиишемические, кардиопротективные и антиатеросклеротические эффекты “чистых” антиоксидантов (биофлавоноидов, полифенолов, витаминов, глутатиона, эмоксипина, этилметилгидроксипиридина), показанные на различных биологических моделях, в настоящее время не были продемонстрированы ни в одном крупном клиническом исследовании. В нескольких проспективных плацебо-контролируемых РКИ были показаны нейтральные и даже негативные эффекты витаминов . Недавно обнаружилось, что ряд экспериментов, в которых было показано положительное действие кверцетина, проведен с грубейшими нарушениями биомедицинской этики . Таким образом, использование больными ИБС антиоксидантов, в т. ч. в составе БАД, не оправданно.

Метаболические препараты также имеют достаточно скудный доказательный базис. В связи с этим Европейское агентство по оценке лекарственных средств сократило спектр показаний к применению препарата триметазидин, который может использоваться лишь в качестве дополнительного антиангинального средства в случае непереносимости или недостаточной эффективности терапии первой линии . В качестве сферы рационального применения триметазидина в составе комплекс ной антиангинальной терапии можно указать стенокардию, обусловленную микрососудистой дисфункцией.

В России при лечении пациентов с ИБС также применяется препарат мельдоний – аналог γ-бутиробетаина. Мельдоний ингибирует фермент γ-бутиробетаин-гидроксилазу, что приводит к замедлению биосинтеза карнитина и транспорта длинноцепочечных жирных кислот через митохондриальную мембрану in vitro (при этом β-окисление жирных кислот замедляется, происходит “переключение” внутриклеточного метаболизма на гликолиз). Обратным действием обладает препарат L-карнитин, ускоряющий транспорт длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии, β-окисление которых значительно более выгодно энергетически, но и требует бoльших количеств кислорода. Вопрос о том, какая из данных стратегий может считаться оптимальной в условиях клинической практики, когда длительно существующая хроническая ишемия миокарда может смениться острой при развитии ОКС, остается открытым.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector